半合成抗生素是用化学或生物化学方法改变已知天然抗生素的化学结构，或引入特定的功能基团而获得的具有广谱高效、抗耐药、毒副作用小、使用方便等各种优越性能的抗生素衍生物。随着人们医疗用药水平的提高，半合成抗生素的应用愈加广泛，也促进了半合抗工业的发展，成为制药行业主要发展方向之一。在半合成抗生素生产过程中，一些工艺反应要求在一50℃以下深冷环境中进行．为保证反应条件，常将反应体系降温到-60℃甚至更低，必须采取相应的制冷降温措施。目前常用的深度低温制冷方式有：液氮蒸发制冷和深冷机组制冷。经过对两种制冷方式的比较，复叠式深冷机组在半合成抗生素类药品生产过程中更具有其优越性。

1 两种制冷方式的原理

1.1 复叠式深冷机的制冷原理

制冷机组按照制冷循环级数分为单级制冷和复叠式制冷等形式。单级制冷系统一股采用中温制冷剂。运行中制冷剂的蒸发温度低于-70℃时，制冷剂蒸发压力很低，蒸汽比容增大，输气系数降低，压缩机吸气困难，机组工作效率大大降低，因此用单级制冷系统提供蒸发温度低于-70℃深冷时，其规模难以做大，经济性很低。

复叠式制冷系统由高温部分和低温部分组成．其低温部分提供所需的深冷能力，采用R13、R23等低温制冷剂，但这类制冷剂的冷凝温度要求很低，同等压力下用冷却水难以将其冷凝。高温部分使用中温制冷剂循环，其作用是用于冷凝低温制冷剂，高温部分和低温部分共用一个蒸发冷凝器而“复叠”，从而组成应用两种制冷剂的复叠式制冷循环。

生产工艺要求反应温度为-50℃，因此深冷机组完全能满足工艺要求的大规模降温要求。

1.2 液氮蒸发制冷

向反应溶液中直接通入液氮也能达到降温的目的．但液氮降温过程中存在以下缺陷：

1.2.1 在降温过程中液氮与物料直接接触，因液氮在常压下的沸点为-196℃，当液氮目分布器喷出后瞬间温差高达160℃～-200℃，反应物料局部远远偏离工艺控制温度，造成强烈过冷区。局部工艺控制点的偏离必定造成反应过程不均衡，最终造成产品质量的下降：
1.2.2 液氮在使用过程中吸热汽化．以气态的形式排入大气，在激烈的排放过程中会携带部分物料，因此造成产品收率的下降及溶媒消耗量的增加：
1.2.3 液氮降温与其它物料加入不易同时进行。因为在使用液氮降温过程中．由于液氮汽化膨胀，反应容器内为正压且压力难以控制，此时要投加其它物料参与反应，必须先停止液氮降温，这样会造成反应温度控制中断，工艺控制出现偏差；
1.2.4 液氮使用后不可回收，造成生产费用的增加；
1.2.5 降温过程不稳定，可控性差．操作要求高。液氮的膨胀比高达600，蒸发温度低，在使用过程中容易发生因操作不当而引发爆炸、跑料、物料凝固堵塞管道甚至人身事故。

2 深冷机电与液氮降温的比较

复叠式深冷机组在半合抗生产过程中的用途主要是降低和控制物料体系温度，保证在不同反应阶段整个体系温度有效维持在要求的范围之内，使药物合成过程满足工艺反应温度要求。工作时，由复叠式制冷机组制取低温冷媒，冷媒与反应溶液之间不直接接触，而通过间接换热来影响反应过程，这样可以避免冷媒对物料造成污染。某实际生产过程中制冷系统，该机组高、低温级分别为采R22、R23为制冷剂的螺杆型压缩机，机组的蒸发温度可达-80℃以下，输出-70％～-75℃深冷能力达4万大卡／小时以上。

通过对规模为半合抗产量达1200吨／年实际生产过程的统计分析，深冷机组与液氮降温相比：

2.1 在产品收率和消耗方面，收率提高l.88％，生产溶媒消耗降低36.1％：

2.2 质量上，产品含量提高0.43％，在产品稳定性和其他杂质等指标方面也都好于液氮降温：

2.3 在投资及动力运行成本方面，尽管深冷机组及配套冷却水装置等一次性投资相对较大．折旧也是不容忽视的因素，但外购液氮的费用却是数倍于深冷机组降温方式．两者相比，液氮降温的费用是深冷机降温的5.13倍。

通过以上对比分析表明．在实际生产过程中，深冷机组与传统液氮降温相比．从产品收率、溶媒消耗、工艺控制和产品质量以及投资、动力费用等方面都有明显优势，其降低了产品成本，提高了市场竞争力。深冷机组制冷是构建大规模深冷环境的首选方法。

深冷机组的应用也要考虑到其他因素。比如制冷机组属于转动设备，其结构较为复杂，因此，设备运行维护要求较高，为保证在生产中充分发挥机组的优势，必须对机组正确选型和科学地维护保养。另外．设备等硬件的一次性投资相应增大。

3 复叠式深冷机组的选型及维护保养

3.1 机组选型

深度制冷压缩机一般有：活塞、螺杆等型式，深冷机组应首选螺杆式制冷机组，主要原因：

(1)运动部件少，使用安全可靠。由于螺杆压缩机没有阀片、活塞环、曲轴连杆等易损部件，结构相对简单，它的主要运动部件——螺杆转子运行方式平稳，无故障运行时间可达80000小时以上，故使用比较可靠，更能符合抗生素合成生产中反应温度控制苛刻的要求。

(2)能量可实现无级调节。由于在生产过程中对冷量的需求是动态的．因此要求制冷机组能够有效地进行能量调节。一般活塞式压缩机是梯度调节，也就是采用通过机组开、停车方式来实现冷量供应的调节，机组的频繁启动很容易造成电气、机械等部件的损坏，同时因电机功率较大，电机的频繁启动易对电网的安全运行造成冲击：螺杆式压缩机采用滑阀调节其能级，可实现10％~100％之间无级调节，因此在机组运行能耗及稳定性上优于其它形式机组。

(3)复叠式深冷机组在运行时，高温部分蒸发温度在-30℃左右，低温部分蒸发温度在-80℃左右，运行过程中可能存在一部分未蒸发的液体制冷剂，对于活塞式压缩机很容易产生液击，严重时造成压缩机的报废，而螺杆式压缩机对于少量进液不敏感

3.2 制冷剂、载冷剂

复叠式制冷机组的制冷剂、载冷剂在设备选型过程中同样重要，制冷剂、载冷剂选型介绍如下。

制冷剂选型考虑因素：

(1)安全性。应选用无毒、不可燃的制冷剂；
(2)经济性。在同样工作循环中COP值要高，设备运行压力不能过高，否则将增加设备的电耗等运行费用；
(3)环保性。使用的制冷剂应满足《蒙特利尔议定书》及其修正案的承诺，不应选用被列为淘汰之列的制冷剂，优先选用环保性能好的制冷剂。

3.2.1 在复叠式深冷机组中高温级制冷剂一般选用中温制冷剂(R22、R407C、R410A、R404A)
通过以上各种制冷剂性质的比较，R22除ODP值比其它制冷剂略高之外，它的经济性、循环稳定性都具有一定的优越性，是一种优良的过度型制冷剂。到目前为止，国家在执行《议定书》伦敦修止案过程中，允许使用HCFC类制冷剂至2030年，因此R22应作为优先选用之列。同时要随着制冷剂技术的发展，密切注意新型环保、高效制冷剂的开发情况。

3.2.2 在复叠式深冷机组中低温级制冷剂一般选用R13、R23，由于R13的环保性能比较差：ODP值为1.0，属于《国家逐步淘汰ODS国家方案》中10种受控物质之列，按照国家淘汰计划，20l0年1月1日全部淘汰R13．因此在选用低温制冷剂应优先选用可长期使用的环保制冷剂R23。

3.2.3 深冷机组由于其蒸发温度在-80℃以下，因此选用的载冷剂凝固点必须低于-80℃，常用的载冷剂有R11(CFCL3凝固点为-111.O℃)、R30(CH2CL2凝固点为-97.0℃)。在选用时应考虑：R11环保性能差，属于《国家逐步淘汰ODS国家方案》中10种受控物质之列，但是凝固点低，系统运行更可靠；R30环保性能好，但是凝固点高，因此对机组蒸发温度控制要求高，必须保证蒸发温度高于R30的凝固点。

3.3 深冷机组维护保养

深冷机组的维护保养对于设备的稳定运行起着关键作用，因此必须建立完善的维护保养制度，对于此方面介绍如下几点：

(1)维护保养人员必须经过专业培训，要对设备原理、性能等全面掌握；
(2)应严格按照规定周期对设备进行检修、维护保养，操作和维修人员应相对固定；
(3)设备的控制元件及传感元件必须定期校验，以对机组起到有效的安全保护及获取客观的运行原始数据；
(4)设备所需的制冷剂、冷冻油等应按照操作手册规定牌号、数量填充，不得随意更换制冷剂、冷冻油的牌号，对于低温制冷剂的填充量更要严格控制，一般应以0.lkg为计量单位，不得超量填充。

4 国产螺杆式复叠深冷机组实际应用

由于深冷机组的热力循环过程对设备、控制等部件的技术要求较高，以前用于抗生素生产的深冷机组主要依赖国外进口，随着国内制冷装备技术水平的不断提高，特别是对深冷机组的开发有了跨越式发展，国内主要生产厂家设计生产的螺杆式深冷机组以其运行稳定、性价比高等优势赢得了市场竞争优势，目前这种设备在抗生素合成生产过程得到了广泛应用。

4.1 可靠性、制冷效率及设备经济性

国产螺杆式复叠深冷机组的压缩机、热变换器、膨胀阀、测控部件及控制系统均采用国际知名品牌产品，高标准的软、硬件为机组稳定运行提供了可靠的基础保障，设备的整体性能与进口设备性能相当。实际运行情况表明，在相同热负荷下，国产机组的降温能力能够运到进口机组的水平，满足生产的需求；在设备投资的经济性方面，进口机组和国产机组虽然在硬件水平上基本相同，但购置价格却有很大差异，一般相同制冷量、相同类型的机组，进口设备的投资是国产设备的2.5 倍以上。因此，采用国产机组能够人大降低设备的前期投资，同时也能园设备折旧费用下降、配件便宜而降低运行成本。

4.2 售后服务
售后服务方面，国产机组比进口设备更具有明显的优势，无论设备故障处理还是备件供应，其效率更高。而进口设备的故障处理和技术支持比较滞后，再有备件的采购周期比较长，应对突发故障的备件难以得到及时供应。

在当今抗生素市场竞争激烈，产品利润微薄的形势下，保证产品质量、降低制造成本是占有市场的先决条件。在半合成抗生索生产过程中，深冷机组只要正确选型，采用科学的维护保养方法，无论在生产成本、工艺控制、产品收率、产品质量等方面均优于传统液氮降温等方式：国产深冷机组与进口机组相比具有一定的优越性，尤其在经济性方面更为突出。因此，国产深冷机组在抗生素台成生产制冷工艺中具有较高的推广价值。