Biginelli反应简介

Biginelli反应（图1）是芳香醛、β-酮酯和脲（如尿素，硫脲）之间酸催化三组分反应，产生四氢嘧啶酮，具有潜在的药物应用。

图1. Biginelli反应

该反应由意大利化学家 Pietro Biginelli于1891年首先报道，由于其最终产物与药物中间体二氢嘧啶有着密不可分的结构关系，人们对其越来越感兴趣。[1] 众所周知，这类化合物具有抗病毒、抗肿瘤、抗菌、抗炎等生物活性，以及最近在抗高血压药物中的应用。[2]
 

Biginelli反应机理

Biginelli反应起始于芳香醛被酸质子化，然后是胺被脲攻击。然后，质子转移产生质子化的醇，该醇以水的形式离去，形成N-酰基亚氨基离子中间体。然后中间体被β-酮酯的烯醇式攻击。另一个胺基与羰基反应生成环状中间体。通过质子转移步骤、水的离去和去质子化产生环化的嘧啶酮终产物。[3,4]

图2. Biginelli反应机理

Biginelli反应特点

1. Biginelli反应通常以少量酸作为催化剂，在醇类溶剂中进行反应.

2. 其中催化剂一般为Lewis 酸和Brönsted酸，如HCl, H2SO4, TsOH, TMSI, LiBr, InBr3, BF3·OEt2, FeCl3,  Yb(OTf)3, Bi(OTf)3,  VCl3，PPE。

3. 三种反应组分结构的拓展空间较大。

4. 脂肪醛、芳香醛或杂环芳香醛均可以参与于此反应，但脂肪醛与空间位阻大的芳香醛（如邻位取代的芳香醛）产率较低。

5. 其他各种β-酮酯和叔乙酰乙酰胺均被应用于此反应。

6. 单取代的脲与硫脲通过该反应只会生成N-1取代二氢嘧啶酮，N-3烷基取代产物几乎不会生成。

7. N,N’-二取代的脲在标准Biginelli反应条件下不会进行反应。

8. 在手性磷酸催化下进行的不对称Biginelli反应已经有文献报道。

Biginelli反应变体

1. Atwal改进法：Atwal 等用 α,β-不饱和羰基化合物与保护的脲或硫脲在近中性条件下缩合为1,4-二氢嘧啶，然后脱保护，得到相应的二氢嘧啶酮，一般产率较高。

2. Shutalev改进法：α-tosyl取代的脲或硫脲和1,3-二羰基化合物的烯醇盐反应得到六氢嘧啶，更易于转化得到二氢嘧啶酮及衍生物(DHPMs)。

3. 固相合成法：利用王树脂脲衍生物或聚乙二醇乙酰乙酸反应以高产率合成得到高纯度的二氢嘧啶酮及衍生物。

4. 据报道，Biginelli反应在微波辅助条件和无溶剂条件下已成功进行。

Biginelli反应研究

1.不对称反阴离子定向催化(ACDC)和离子液体效应(ILE)在对映体选择性Biginelli多组分反应中的联合作用。[5] 

2. 通过使用Yb(OTf)3作为催化剂，在无溶剂反应条件下，可以提高一锅Biginelli反应的产率，同时缩短反应时间。此外，催化剂可以容易地回收和再利用。它不仅实现了原子经济性，而且减少了危险的污染，实现了环境友好的工艺。[6]

3.氯化铟(III)催化的1,3-二羰基化合物、醛类和脲类三组分的改进Biginelli反应提供了一种高产率合成二氢嘧啶酮的有效途径。这种温和的反应可以一锅进行反应，并且耐受各种各样的取代。[7] 

4. Biginelli环缩合的新底物：  β-酮羧酸直接制备5-未取代的3,4-二氢嘧啶-2（1H）-酮。回流二氯乙烷中使用TFA与富电子醛和缺电子醛进行Biginelli反应时，草酸是一种极好的底物，提供了能够进行广泛转化的官能团。[8]

参考文献

1.Kappe, C.O. J. . 1997. Org. Chem. .(62):7201–7204.

2.Rafiee E, Jafari H. 2006. A practical and green approach towards synthesis of dihydropyrimidinones: Using heteropoly acids as efficient catalysts. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 16(9):2463-2466. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2006.01.087

3.Biginelli, P. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1891, 24, 1317–1319.https://doi.org/10.1002/cber.189102401228

4.Biginelli, P. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1891, 24, 2962–2967.https://doi.org/10.1002/cber.189102402126

5.H.G.O. Alvim D.L.J. Pinheiro, V. H. Carvalho-Silva, M. Fioramonte, F. C. Gozzo, W.A.da Silva, G.W. Amarante, B.A.D. Neto, J. Org. Chem., 2018, 83, 12143-12153.https://doi.org/10.1021/acs.joc.8b02101

6.Y. Ma, C. Qian, L. Wang, M. Yang, J. Org. Chem., 2000, 65, 3864-3868. https://doi.org/10.1021/jo9919052

7.B. C. Ranu, A. Hajra, U. Jana, J. Org. Chem., 2000, 65, 6270-6272. https://doi.org/10.1021/jo000711f

8.J. C. Bussolari, P. A. McDonell, J. Org. Chem., 2000, 65, 6777-677.https://doi.org/10.1021/jo005512a